BTK介導Tfh分化促進自身免疫反應的發(fā)生

在自體免疫?。ū热缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）的發(fā)病過程中，B細胞的穩(wěn)態(tài)失衡是重要的病理學標志?；颊叩难逯袝霈F(xiàn)大量針對自體細胞核抗原物質(zhì)的抗體，這些抗體會沉積在關(guān)節(jié)，眼睛，皮膚，肺臟以及腎臟中，從而引發(fā)炎癥反應。此前的研究發(fā)現(xiàn)B細胞內(nèi)部的信號發(fā)生紊亂足以導致自體免疫疾病的發(fā)生，但這種病變后的B細胞是如何導致自體免疫反應的，這背后的機制并不清楚。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)Tfh細胞能夠在淋巴結(jié)生發(fā)中心（germinal center）中促進B細胞的活化，從而導致自體免疫反應的發(fā)生。

Bruton’s tyrosine kinase （BTK）是BCR信號下游的激酶，BTK在小鼠B細胞中的過表達能夠引發(fā)小鼠產(chǎn)生自身免疫反應。然而，在B細胞之外，BTK還參與了許多其它受體的信號轉(zhuǎn)導，而且BTK的抑制能夠?qū)е耇細胞的激活受到影響。

為了搞清楚BTK在自體免疫反應過程中是如何對T細胞產(chǎn)生影響的，來自荷蘭Erasmus MC大學的Rudi W. Hendriks課題組進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者利用B細胞特異性過表達BTK的小鼠進行研究。他們發(fā)現(xiàn)這部分小鼠的脾臟以及骨髓中的B細胞數(shù)量以及淋巴結(jié)中生發(fā)中心的數(shù)量明顯高于野生型小鼠。另外，轉(zhuǎn)基因小鼠B細胞表達特定細胞因子的水平也高于對照組。相比之下，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的記憶B細胞ICOSL的表達量明顯低于對照組，這意味著這部分細胞與T細胞進行過接觸。以上實驗證明BTK的過表達能夠增強B細胞與T細胞的接觸。

之后，作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)T細胞的水平與激活能力也明顯高于對照組，而且Tfh細胞的數(shù)量也有明顯上升，這說明BTK在B細胞中的過表達能夠引發(fā)Tfh細胞的分化。之后，作者通過向小鼠接種抗原并觀察其T細胞的增殖情況，體內(nèi)實驗證明了上述結(jié)論。

為了搞清楚是否T細胞參與調(diào)節(jié)了BTK過表達小鼠的自體免疫反應，作者將這一小鼠與CD40L（T細胞表面分子，參與T-B細胞相互作用以及生發(fā)中心的形成）缺失突變的小鼠進行雜交，拿到了雙突變小鼠。通過實驗，作者發(fā)現(xiàn)這部分小鼠不再具有上述Tfh細胞分化的表型，即證明了BTK在B細胞中的過表達會通過B-T細胞接觸，引發(fā)Tfh細胞的分化。此外，這類雙突變小鼠中也沒有觀察到GCB（生發(fā)中心B細胞）、漿細胞以及記憶B細胞的存在，自身抗體也從IgG向IgM開始轉(zhuǎn)變。

綜上，作者證明了BTK的過表達能夠通過引發(fā)Tfh細胞的分化進而導致B細胞的成熟與活化，進而導致自身免疫反應的發(fā)生。